Le projet repose sur 5 workpackages
(WP, ou lots de travaux)
Le projet s’articule autour de 5 workpackages, dont la coordination est assuré par un Responsable. Les objectifs des 5 WP sont les suivants:
- WP1 : Assurer le bon déroulement administratif, financier et scientifique du projet, en respectant que les livrables soient atteints pour chaque WP.
- WP2 : Etudier l’expression de la Nétrine et de son récepteur dans différents sous-types de tumeurs et explorer l’effet de NP137 dans des modèles pré-cliniques.
- WP3 : Mettre en place l’étude clinique combinant le NP137 avec d’autres traitements anti-cancéreux.
- WP4 : Réaliser les études ancillaires à partir de l’étude clinique et chercher des biomarqueurs prédictifs de la réponse.
- WP5 : Communiquer et disséminer les résultats du projet et assurer la valorisation des découvertes.
Workpackage 1
Gouvernance et coordination
Responsable scientifique: Jean-Yves BLAY
Ce WP est dédié au suivi du projet et à assurer son bon déroulement, tant au niveau scientifique, administratif que financier.
La coordination se fait à deux niveaux, avec un suivi de l’avancement de chaque WP, ce qui est sous la responsabilité des leaders identifiés pour les 4 autres WP, et une coordination plus globale du projet. Cette coordination implique de s’assurer que les livrables définis par année pour les 5 années sont atteints, d’adapter éventuellement le planning en fonction des résultats et d’assurer une veille scientifique et stratégique par rapport à la concurrence internationale.
Le responsable de ce WP est en interaction directe avec le financeur (ANR) et son équipe de suivi de projet et fait suivre les rapports scientifiques et financiers selon un calendrier précis.
Workpackage 2
Recherche translationnelle
Ce WP a deux objectifs principaux:
Le premier objectif consiste à explorer le rôle de la nétrine-1 et de ses récepteurs de dépendance dans la régulation de la mort et de la plasticité des cellules cancéreuses, afin de comprendre quel tumeurs ou quels sous-types de tumeurs répondront le plus efficacement à la nouvelle thérapie anti-nétrine-1, en fonction du statut épithélial ou mésenchymateux.
Le second objectif consiste à étudier l’activité du NP137 en tant qu’agent thérapeutique capable de potentialiser l’effet des chimiothérapies conventionnelles et de l’Avelumab, un inhibiteur de point de contrôle, en limitant la transition épithélio-mésenchymateuse.
Pour ce faire, des échantillons provenant de patients participant à l’essai clinique seront analysés afin d’évaluer l’impact du traitement simple ou combiné, avant et après traitement. Des marqueurs permettront de déterminer l’état des cellules cancéreuses, dans le processus de transition épithélio-mésenchymateuse. En effet, les cellules épithéliales sont plus sensibles aux traitements de chimiothérapies, comparé à celle dans un état mésenchymateux. Les résultats préliminaires observés, après traitement avec le NP137 montrent que ce traitement pousse les cellules vers un état épithélial, rendant ainsi ces cellules potentiellement plus sensibles aux traitements anticancéreux. Des études protéiques mais aussi moléculaires seront réalisées afin d’avoir une image globale de l’effet des options thérapeutiques. En attendant d’avoir accès à ce matériel biologique, des échantillons de différents types de cancers gynécologiques seront utilisés pour étudier l’expression de la nétrine et de son récepteur et préciser les tumeurs, ou sous-types de tumeurs, pour lesquelles la thérapie (simple ou en combinaison) aura le plus de chance de réussir. Pour une meilleure médecine de précision et personnalisée, il est nécessaire de bien connaitre sa cible et de savoir déterminer si elle est bien présente dans la tumeur à traiter.
Workpackage 3
Preuve de concept
Responsable: Isabelle Ray-Coquard
L’étude clinique, preuve du concept, du projet DEPGYN est l’essai GyNET (ref NCT).
C’est un essai de Phase I/II, coordonné par le Pr Isabelle Ray-Coquard, MD, PhD, dont le promoteur est le Centre Léon Bérard. Il est entièrement coordonné par la Cellule Promotion / Equipe Essais Précoces de la DRCI du CLB (Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation – Direction David Pérol).
Cet essai concerne des patientes présentant un stade avancé ou métastatique de cancer de l’endomètre et du col de l’utérus.
Il propose d’évaluer un traitement incluant le NP137, un anticorps dirigé contre la nétrine-1. Cette molécule a fait l’objet d’un essai de phase I, First-in-Human (NCT02977195) et a montré des résultats de « safety » (sécurité) satisfaisants. D’autre part, cet essai vise à évaluer le Pembrolizumab (molécule mise à disposition gracieusement par MSD) dans les lignes thérapeutiques. Le Prembrolozumab est un anticorps dirigé contre la protéine PD-1 permettant d’évaluer l’effet d’une immunothérapie, combinée avec des chimiothérapies conventionnelles ou le NP137.
Cet essai a aussi pour objectif d’évaluer la tolérance des combinaisons expérimentales thérapeutiques proposées, en sélectionnant rapidement la (ou les) combinaison d’intérêt présentant un bénéfice clinique via des analyses intermédiaires fréquentes (approche Bayésienne) du taux de réponse objective à 3 mois selon RECIST V1.1.
Afin d’apporter des conclusions pertinentes sur les différentes combinaisons, l’essai prévoit de recruter environ 240 patientes. Ce recrutement se fera dans 12 à 16 centres, en collaboration avec le Groupe GINECO (Groupe d’Investigateurs National des Etudes des Cancers Ovariens et du sein).
Ce travail est réalisé en collaboration avec le partenaire Deeplink, et leur solution MIRIO. Cette solution a été conçue et développée entièrement intégrée à l’infrastructure SISRA (Système d’Information pour la Santé en Rhône-Alpes) et permet un suivi précis et standardisé de la réponse de la tumeur à un traitement, selon les critères RECIST V1.1 et iRECIST. L’objectif est d’utiliser MIRIO dans le cadre de cet essai multicentrique preuve de concept pour l’examen radiologique centralisé. En aveugle, un radiologue senior examinera les examens d’imagerie par MIRIO et confirmera ou non l’évaluation de la tumeur définie par les investigateurs. Grâce à MIRIO, le résultat de cet examen sera immédiatement disponible au niveau de l’équipe de recherche clinique et raccourcira le processus d’examen global.
Workpackage 4
Études ancillaires et biomarqueurs
L’objectif de ce WP consiste à identifier des biomarqueurs. Dans la cadre de l’essai de Phase I – First-in-Human, testant la safety de la molécule avec des doses croissantes de NP137, il a été observé que la réponse thérapeutique observée n’était pas obligatoirement corrélée avec une forte expression de la Nétrine. Pour ces raisons, il est nécessaire d’identifier de nouveaux marqueurs, avant traitement, qui permettraient de donner une indication l’intérêt ou non de proposer une thérapie avec le NP137.
De plus, les échantillons qui proviendront des patientes traitées dans le cadre de l’essai GyNET permettront aussi d’identifier des marqueurs corrélés avec le pronostic (bon ou mauvais) afin de prédire l’efficacité du traitement dans un type de tumeur, avec des caractéristiques données.
Les technologies actuelles permettent d’étudier au niveau moléculaire des cellules isolées. Le centre Léon Bérard est doté de la technologie du « Single Cell » et la plateforme de bioinformatique apportera un fort soutien pour analyser les résultats issus des tumeurs de l’essai GyNET.
Enfin, dans le but de pouvoir disposer de marqueurs dont le test requière des gestes le moins invasifs possibles, une partie du WP est dédié à explorer les échantillons provenant de biopsies liquides, issues d’une simple prise de sang (en comparaison avec des biopsies tumorales). Ce type de prélèvement est destiné à améliorer la qualité de traitement des patientes, afin de disposer d’informations sur la tumeur pour proposer des traitements ciblés et adaptés à chaque patiente.
Workpackage 5
Dissémination et valorisation
L’objectif de ce WP est de s’assurer que les découvertes issues des différents WP soient communiquées à la communauté médico-scientifique, ainsi qu’aux patients et au grand public, et qu’elles soient valorisées. La communication passe par ce site interne, ainsi que les sites institutionnelles des différents partenaires, et par la publication dans des journaux scientifiques et enfin par des communications orales lors de congrès médico-scientifiques internationaux.
La cellule de valorisation CLB-CRCL est dédiée à détecter les découvertes brevetables et accompagner les inventeurs dans le processus de protection de propriété industrielle.
